北理工在利用基因線路調(diào)節(jié)微生物耐熱性方面取得重要研究進(jìn)展
發(fā)布日期：2016-04-12 供稿：生命學(xué)院 許可 賈海洋
編輯：生命學(xué)院 劉惠康 閱讀次數(shù)：
在國家自然科學(xué)基金面上項目、國家杰出青年科學(xué)基金和國家“973”計劃等項目的資助下，北理工生命學(xué)院李春教授課題組利用合成生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)方法設(shè)計并構(gòu)建了微生物智能熱量調(diào)節(jié)引擎（Intelligent Microbial Heat Regulating Engine，IMHeRE圖1），并將其應(yīng)用于大腸桿菌的耐熱及其氨基酸合成研究，取得重要進(jìn)展。
。。眾所周知，微生物發(fā)酵過程控制及其設(shè)備是一類高能耗的過程和裝置，發(fā)酵過程中產(chǎn)生的熱量必須通過低溫循環(huán)水帶走。據(jù)統(tǒng)計，目前我國的工業(yè)發(fā)酵過程中，動力費(fèi)用約占發(fā)酵成本的25％～40％, 其中常用的冷卻過程每立方米發(fā)酵液每小時需耗電為1.6～2.8千瓦時。計算發(fā)現(xiàn)，如果發(fā)酵過程控制溫度每升高2-3℃，冷卻水消耗將減少15%。以年產(chǎn)萬噸發(fā)酵產(chǎn)品的企業(yè)計算，僅冷卻用電可減少170-200萬千瓦時。此外，發(fā)酵過程溫度的提高不僅可以減少發(fā)酵體系的染菌風(fēng)險，也可以使微生物的發(fā)酵周期縮短，這樣會明顯提高生產(chǎn)效率并大大降低生產(chǎn)成本。因此，提高微生物細(xì)胞的熱響應(yīng)和耐熱性對于提高生物反應(yīng)效率、降低控制過程能耗及生產(chǎn)成本至關(guān)重要。
。。微生物智能熱量調(diào)節(jié)引擎的設(shè)計及應(yīng)用（IMHeRE），創(chuàng)造性地實現(xiàn)并大幅度提高了大腸桿菌的耐熱能力。IMHeRE主要包括微生物耐熱基因線路和數(shù)量調(diào)控基因線路。耐熱線路包括從嗜熱微生物中篩選得到的熱激蛋白(HSPs)作為耐熱功能元件，以及人工設(shè)計的RNA溫度響應(yīng)開關(guān)作為調(diào)控元件，利用對不同溫度響應(yīng)的RNA溫度響應(yīng)開關(guān)調(diào)控在不同溫度下效果最佳的HSPs實現(xiàn)了大腸桿菌的梯級耐熱，成功地將大腸桿菌的最適生長溫度拓寬到了37-40℃。數(shù)量調(diào)控線路則利用微生物群體感應(yīng)系統(tǒng)和RNA溫度響應(yīng)設(shè)計的“與”門開關(guān)，同時響應(yīng)溫度和細(xì)胞密度兩個參數(shù)來動態(tài)開啟安全可控的毒性-抗毒性系統(tǒng)（TA），實現(xiàn)微生物的利他性程序化死亡，減少了代謝熱的釋放同時提高了營養(yǎng)物質(zhì)的利用率, 從而在菌群層面上提高了微生物適應(yīng)熱脅迫的能力。最后，通過兩個系統(tǒng)的協(xié)同作用，IMHeRE提高了大腸桿菌對特定高溫以及高溫波動的適應(yīng)性與魯棒性。將該引擎應(yīng)用于賴氨酸40℃高溫發(fā)酵，發(fā)現(xiàn)賴氨酸產(chǎn)量較對照組提高了5倍，IMHeRE顯著的改善了賴氨酸菌株在高溫下的生產(chǎn)能力，提高了生產(chǎn)效率、降低控溫能耗。另外，由于提高了發(fā)酵溫度，還可以節(jié)省糖化步驟之后的冷卻費(fèi)用。
。。該成果發(fā)表在國際合成生物學(xué)頂級刊物美國化學(xué)學(xué)會ACS Synthetic Biology（2016，DOI:10.1021/acssynbio.5b00158）上，并被C&EN在2016年2月作為重要科研進(jìn)展進(jìn)行新聞報道（http://cen.acs.org/articles/94/web/2016/02/ Gene-Circuit-Boosts-High-Temperature.html?type=paidArticleContent, 圖2）。該方法也已申請國家發(fā)明專利（CN105002188A）。
。。李春教授課題組自2005年在北理工成立以來，專注于生物轉(zhuǎn)化與合成生物系統(tǒng)的研究，已在AIChE J、Chem Eng Sci、IECR、Chem Eng J、ACS Synth Biol、J Biotech、Bioresources Techol、Small和Chem Comm等有影響的化學(xué)工程與生物工程領(lǐng)域刊物上發(fā)表相關(guān)文章90余篇，獲授權(quán)發(fā)明專利20項。課題組致力于利用人工細(xì)胞合成技術(shù)和酶催化技術(shù)革新生物制造過程，繼續(xù)開展天然產(chǎn)物合成途徑的構(gòu)建、路徑的優(yōu)化與精確調(diào)控和生物過程集成的研究，為實現(xiàn)綠色、高效的生物藥物、生物基化學(xué)品的生物制造提供新思路和新方法。
圖1 微生物智能熱量調(diào)節(jié)引擎（IMHeRE）
。。眾所周知，微生物發(fā)酵過程控制及其設(shè)備是一類高能耗的過程和裝置，發(fā)酵過程中產(chǎn)生的熱量必須通過低溫循環(huán)水帶走。據(jù)統(tǒng)計，目前我國的工業(yè)發(fā)酵過程中，動力費(fèi)用約占發(fā)酵成本的25％～40％, 其中常用的冷卻過程每立方米發(fā)酵液每小時需耗電為1.6～2.8千瓦時。計算發(fā)現(xiàn)，如果發(fā)酵過程控制溫度每升高2-3℃，冷卻水消耗將減少15%。以年產(chǎn)萬噸發(fā)酵產(chǎn)品的企業(yè)計算，僅冷卻用電可減少170-200萬千瓦時。此外，發(fā)酵過程溫度的提高不僅可以減少發(fā)酵體系的染菌風(fēng)險，也可以使微生物的發(fā)酵周期縮短，這樣會明顯提高生產(chǎn)效率并大大降低生產(chǎn)成本。因此，提高微生物細(xì)胞的熱響應(yīng)和耐熱性對于提高生物反應(yīng)效率、降低控制過程能耗及生產(chǎn)成本至關(guān)重要。
。。微生物智能熱量調(diào)節(jié)引擎的設(shè)計及應(yīng)用（IMHeRE），創(chuàng)造性地實現(xiàn)并大幅度提高了大腸桿菌的耐熱能力。IMHeRE主要包括微生物耐熱基因線路和數(shù)量調(diào)控基因線路。耐熱線路包括從嗜熱微生物中篩選得到的熱激蛋白(HSPs)作為耐熱功能元件，以及人工設(shè)計的RNA溫度響應(yīng)開關(guān)作為調(diào)控元件，利用對不同溫度響應(yīng)的RNA溫度響應(yīng)開關(guān)調(diào)控在不同溫度下效果最佳的HSPs實現(xiàn)了大腸桿菌的梯級耐熱，成功地將大腸桿菌的最適生長溫度拓寬到了37-40℃。數(shù)量調(diào)控線路則利用微生物群體感應(yīng)系統(tǒng)和RNA溫度響應(yīng)設(shè)計的“與”門開關(guān)，同時響應(yīng)溫度和細(xì)胞密度兩個參數(shù)來動態(tài)開啟安全可控的毒性-抗毒性系統(tǒng)（TA），實現(xiàn)微生物的利他性程序化死亡，減少了代謝熱的釋放同時提高了營養(yǎng)物質(zhì)的利用率, 從而在菌群層面上提高了微生物適應(yīng)熱脅迫的能力。最后，通過兩個系統(tǒng)的協(xié)同作用，IMHeRE提高了大腸桿菌對特定高溫以及高溫波動的適應(yīng)性與魯棒性。將該引擎應(yīng)用于賴氨酸40℃高溫發(fā)酵，發(fā)現(xiàn)賴氨酸產(chǎn)量較對照組提高了5倍，IMHeRE顯著的改善了賴氨酸菌株在高溫下的生產(chǎn)能力，提高了生產(chǎn)效率、降低控溫能耗。另外，由于提高了發(fā)酵溫度，還可以節(jié)省糖化步驟之后的冷卻費(fèi)用。
。。該成果發(fā)表在國際合成生物學(xué)頂級刊物美國化學(xué)學(xué)會ACS Synthetic Biology（2016，DOI:10.1021/acssynbio.5b00158）上，并被C&EN在2016年2月作為重要科研進(jìn)展進(jìn)行新聞報道（http://cen.acs.org/articles/94/web/2016/02/ Gene-Circuit-Boosts-High-Temperature.html?type=paidArticleContent, 圖2）。該方法也已申請國家發(fā)明專利（CN105002188A）。
圖2 C&EN新聞報道
。。李春教授課題組自2005年在北理工成立以來，專注于生物轉(zhuǎn)化與合成生物系統(tǒng)的研究，已在AIChE J、Chem Eng Sci、IECR、Chem Eng J、ACS Synth Biol、J Biotech、Bioresources Techol、Small和Chem Comm等有影響的化學(xué)工程與生物工程領(lǐng)域刊物上發(fā)表相關(guān)文章90余篇，獲授權(quán)發(fā)明專利20項。課題組致力于利用人工細(xì)胞合成技術(shù)和酶催化技術(shù)革新生物制造過程，繼續(xù)開展天然產(chǎn)物合成途徑的構(gòu)建、路徑的優(yōu)化與精確調(diào)控和生物過程集成的研究，為實現(xiàn)綠色、高效的生物藥物、生物基化學(xué)品的生物制造提供新思路和新方法。
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